1. Excepciones a las leyes de Mendel - Unidad temática

INSTITUCION EDUCATIVA SANTA ELENA

NIT: 811.017.836-7 DANE: 205001011031 Núcleo: 925

Aprobado por Resoluciones Nº 16268/2002- N° 0715/2004-  N°003084/2016

Niveles de Preescolar, Primaria, Secundaria, Media académica y Técnica

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El tema "Excepciones a las leyes de Mendel", lo puedes trabajar desde el blog, sin embargo, pensando en los inconvenientes de conectividad que se pueden presentar, en el siguiente link encontrarás la guía de trabajo que se propone, para que la descargues y trabajes en ella sin necesidad de tener conexión a internet.

Excepciones a las Leyes de Mendel_Biología 9°_2020

Es importante que tomes nota de todas las dudas que te surjan durante el estudio del tema propuesto para esta unidad, para que las comuniques oportunamente por medio del correo electrónico: iese.yenymerchán@gmail.com a la docente responsable de la asignatura de Biología para 9°.

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 Excepciones a las leyes de Mendel

Tiempo previsto para el desarrollo de esta unidad: 9 horas de clase

Momentos de la clase

Agenda de la clase:

FASE I: Creación de contexto	FASE II: Construcción de aprendizajes:	FASE III: Evaluación y realimentación
A.      Saludo. B.      Asistencia. C.      Reflexión. D.      Propósito de la clase.	E.       Exploración de conocimientos previos. F.       Socialización y construcción de conocimiento: Taller y explicación. Lectura y video.	G.       Evaluación

FASE I: Creación de contexto

       1.   Encuentro inicial:

Reflexión inicial:

      2.   Ambientación:

Propósito de la clase:

Explicar las excepciones a las leyes de Mendel y aplicarlas en la vida diaria

Pregunta problematizadora:

¿En qué características fenotípicas se evidencia el no cumplimiento de las leyes de Mendel?

Estándar o lineamiento:

Justifico la importancia de la reproducción sexual en el mantenimiento de la variabilidad genética.

Indicador de desempeño:

Comprensión de la forma en que los principios genéticos mendelianos y post-mendelianos explican la herencia y el mejoramiento de las especies existentes.

FASE II: Construcción de aprendizajes

      3.   Exploración de conocimientos previos

1.    Realiza la siguiente lectura:

2.  Ahora a partir de los conocimientos y aprendizajes que has obtenido hasta este momento en tu vida, define los términos subrayados en la lectura y elabora con ellos una sopa de letras y resúelvela.

      4.   Socialización y construcción de conocimiento

Excepciones a la genética Mendeliana

Observa el siguiente video: 

 

A partir de éste, explicar en qué consisten las distintas excepciones a la genética mendeliana y dibujar un ejemplo de cada una.

TALLER DE APLICACIÓN

El mundo de la herencia es mucho más complejo de lo que imaginó Mendel. Existen caracteres localizados en pares de cromosomas homólogos distintos que deberían seguir las Leyes de Mendel, sin embargo esto no ocurre. Algunas de estas excepciones puedes descubrirlas con este ejercicio.

Horizontal 1. Genes que manifiestan más de un efecto fenotípico distinto. 3. Gen dominador que anula la expresión de los alelos de otro gen. 5. Gen cuya expresión se anula por los alelos del otro gen. 6. Caso particular de interacción genética en el que no aparecen nuevos genotipos, sino que la expresión del alelo de un gen, anula la expresión de los alelos del otro gen. 7. Genes que cuando se expresan provocan la muerte de sus portadores.

Vertical 2. Acción recíproca entre genes, que se establece cuando un determinado caracter no depende de un único gen, sino que es el fruto de la interacción entre los alelos de dos o más genes diferentes. 4. Conjunto de alelos que existen en una población para controlar un mismo caracter. Proceden de las sucesivas mutaciones de un mismo gen. Entre ellos se pueden establecer relaciones de dominancia o de codominancia.

FASE III: Evaluación y realimentación

     5.   Evaluación y realimentación

A partir de la lectura del siguiente artículo científico:

    1.    Elaborar un mapa conceptual

    2.  Extraer al menos 10 términos desconocidos y defínelos.

HERENCIA Y ENFERMEDADES

Tomada de: https://www.elsevier.es/es-revista-revista-medica-clinica-las-condes-202-articulo-conceptos-sobre-genetica-humana-para-S071686401730086X

Las enfermedades hereditarias se clasifican en:

• Monogénicas: existe sólo un gen involucrado en la enfermedad por cada paciente.
• Multifactoriales o complejas, (llamadas anteriormente poligénicas): existe más de un gen involucrado en la enfermedad, además de factores ambientales.
• Mitocondriales: causadas por genes codificados en el DNA mitocondrial. Se presenta una herencia exclusivamente materna.
• Cromosomales: se refiere a alteraciones en el número de cromosomas o bien a translocaciones cromosómicas. 

Tipos de herencia en las enfermedades monogénicas. 

Los tipos de herencia derivan de los primeros conocimientos de la Genética entregados por Gregor Mendel a fin del siglo XIX. Cabe hacer notar que Mendel definió la herencia de caracteres sólo observando los fenotipos en las plantas de arveja describiendo, en base a las proporciones de los fenotipos obtenidos, la herencia dominante y la herencia recesiva. Esto es muy importante de tener en cuenta a la hora de analizar la genealogía de una familia en la cual se presenta una patología hereditaria, ya que sólo analizando la genealogía podemos definir el tipo de herencia y otras características que iremos desarrollando en este artículo. Años más tarde otros genetistas definieron que los genes (caracteres) estaban localizados en los cromosomas y de esta forma se descubrieron los cromosomas sexuales (1940-43). Todos estos descubrimientos fueron hechos con la base de los trabajos de Mendel, por esta razón la herencia de caracteres monogénicos es llamada herencia Mendeliana, incluyendo la herencia ligada a los cromosomas sexuales.

De esta forma la herencia Mendeliana o monogénica se clasifica en:

a.    Autosómica dominante

b.    Autosómica recesiva

c.    Ligada al X

    a.    La herencia autosómica dominante se define en una genealogía cuando:

i.              Todos los individuos afectados tienen un progenitor afectado.

ii.            Sólo es necesario que uno de los dos alelos para un mismo gen, esté alterado para que se presente la enfermedad.

iii.           Ambos sexos están afectados en proporciones similares

    b.    La herencia autosómica recesiva se define en una genealogía cuando: 

i.              Usualmente no hay historia familiar previa

ii.            La mayor probabilidad de encontrar un segundo afectado es un hermano del caso índice.

iii.           Ambos alelos de un mismo gen deben estar alterados para que se presente la enfermedad. Por esa razón ambos progenitores deben ser portadores de la alteración en uno de sus alelos. En el caso de un matrimonio consanguíneo esto es más probable que ocurra.

   c. La herencia ligada al X puede ser dominante o recesiva. Este tipo de herencia está asociada a genes que se encuentran en el cromosoma X. Ya que las mujeres presentan dos cromosomas X y los hombres sólo uno, la forma en que se hereda este cromosoma afecta de diferente manera a hombres y mujeres.

La confección de la genealogía junto con el paciente índice, y el análisis luego de la entrevista con el paciente es de suma relevancia para definir el tipo de herencia, el tipo de cáncer hereditario, o bien síndrome hereditario, y poder entregar la primera información en relación a la Asesoría Genética. En esta etapa se podría diferenciar entre un cáncer de mama u ovario hereditario, un Li Fraumeni o un síndrome de Cowden. Por supuesto que dependerá del número de afectados en la familia y de cuan informativa es la genealogía.

Herencia de genes en cáncer:

Los supresores tumorales, codificados en los genes supresores de tumor, son los “frenos” del ciclo celular regulando a los proto-oncogenes. Las mutaciones que ocurren en los genes que codifican a los supresores tumorales y que causan un alto riesgo al cáncer, anulan la función de esta proteína. La gran mayoría de las mutaciones que derivan en un codón de término prematuro de la traducción anulan la función de la proteína supresora de tumores. De esta forma la ausencia de la función del supresor tumoral en la célula, deja sin regulación al proto-oncogen respectivo acelerando el ciclo celular. Otras mutaciones como el cambio de un aminoácido por otro pueden en algunos casos anular la función del gen, sin embargo esto no es posible de predecir sin un estudio funcional de la proteína mutante y será discutido más adelante.

Cuando existe una mutación en uno de los dos alelos del gen del supresor tumoral el alelo no mutado suple la función de ambos y el ciclo celular funciona normalmente. De esta forma al heredarse una mutación en un gen supresor tumoral desde uno de los progenitores, el hijo(a) será heterocigoto, y normalmente se esperaría que no tuviera cáncer salvo que también herede una mutación en el mismo gen desde el otro progenitor. En este caso la herencia mendeliana del cáncer seria de tipo autosómica recesiva. Al observar familias con Retinoblastoma, un tipo de cáncer hereditario que ocurre en niños, y luego de más de 20 años de investigación, Alfred Knudson propuso la hipótesis del “doble golpe” (two hit hypothesis) para las mutaciones en los genes supresores tumorales. Esta hipótesis dice que el primer golpe al gen supresor es una mutación germinal, por lo tanto heredada desde un progenitor y que el segundo golpe es (mutación u otra alteración que cause el silenciamiento del gen supresor) ocurre en la célula que inicia el tumor. De esta manera se explica cómo mutaciones en un gen supresor tumoral que debieran heredarse siguiendo un patrón de herencia autosómico recesivo presentan herencia dominante. La hipótesis de Knudson no sólo se refiere a las mutaciones heredadas en la línea germinal, sino también a las mutaciones que van silenciando a los supresores tumorales durante la progresión del tumor. A este respecto Knudson propone que van ocurriendo mutaciones en ambos alelos de un supresor tumoral en forma sucesiva y a medida que va creciendo el tumor. De esta forma al silenciarse un alelo del supresor tumoral el segundo alelo debe silenciarse en los siguientes ciclos de división celular para que ese supresor tumoral deje de funcionar.

Alteraciones a la herencia mendeliana

•  Penetrancia incompleta

El cáncer hereditario presenta en la mayoría de los tipos conocidos una herencia autosómica dominante, con penetrancia incompleta. La penetrancia de una mutación representa la proporción o porcentaje de personas que expresan el fenotipo (cáncer) siendo portadoras de dicha mutación. La razón por la cual no todos los portadores de una mutación expresan la enfermedad puede explicarse por 1) el “contexto genético” de la persona o bien por 2) causas no genéticas, llamadas también medioambientales, que varían para cada población. De la misma forma 3) la función que ejerce el gen afectado (mutado) en la célula y en el organismo influirá en la penetrancia, como también 4) la localización de la mutación dentro del gen. Como veremos más adelante la penetrancia varía entre 100 y 1%, y si bien para algunas patologías se refiere a la penetrancia del gen mutado cualquiera sea esta mutación, cuando la penetrancia no es de 100% frecuentemente se define dentro de un rango en el cual influyen todos los factores antes mencionados. En cáncer de mama se ha descrito que la penetrancia de las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 ha sido definida entre 52-57% para BRCA1 y 47-49% para BRCA2 hasta los 70 años, tanto en población española como en pacientes de otros orígenes. El conocimiento de la penetrancia de las mutaciones en genes de alto riesgo a cáncer en cada población el indispensable para entregar una correcta asesoría genética.

• Expresividad variable

La expresividad variable también es llamada heterogeneidad clínica y se refiere a los fenotipos diferentes que presentan personas de una familia portadores de la misma mutación. El cáncer de colon, Síndrome de Lynch, puede presentarse como un tumor en colon, recto, endometrio, ovario o estómago entre lo más frecuentes, por lo tanto presenta expresividad variable. En cáncer de mama hereditario, los tumores pueden presentarse también en ovario, páncreas, y en hombres en próstata o estómago. El conocer la existencia de la expresividad variable en los distintos tipos de cáncer, y como se manifiesta, es de gran importancia para la definición del tipo de cáncer hereditario que presenta el paciente y la correcta asesoría genética en relación a los genes que deben estudiarse. El tipo de cáncer asociado a mutaciones en genes específicos podría variar en algunas poblaciones, por lo tanto este conocimiento es también relevante para cada población/país. 

• Aparición tardía de la enfermedad

La edad a la cual puede manifestarse el cáncer debe siempre tomarse en cuenta para realizar un adecuado estudio de la genealogía de la familia y definir el tipo de herencia. En cáncer de mama se ha visto frecuentemente que una hija presenta cáncer a los 25 ó 30 años, y unos años más tarde su madre presenta el mismo tipo de cáncer por ejemplo a los 50-55 años. Si el cáncer se ha heredado por línea paterna, puede ser entonces el padre quien presente, por ejemplo, un cáncer de próstata posterior al diagnóstico de su hija. La probable aparición tardía del cáncer en algunos familiares debe considerarse cuando el paciente índice presenta un cáncer a muy temprana edad. 

• Mutación denovo

En algunos tipos de cáncer y en baja frecuencia se han descrito casos de cáncer por mutación de novo. Es decir que esta mutación no se encuentra en ninguno de los progenitores, sin embargo, el paciente presenta la mutación en el ADN extraído de una muestra de sangre. Si la mutación está asociada a un cáncer en un órgano diferente de la sangre, entonces se sospecha que se encuentra en todos los tejidos y por lo tanto desde la fecundación (células germinales) o formación del zigoto. Si esta mutación es transmitida a la descendencia entonces se considera de novo. En la Poliposis Adenomatosa Familiar, entre el 11 y el 25% de los casos identificados corresponde a casos de novo.

Patrones de herencia compleja. 

• Herencia cuantitativa y enfermedades complejas

Las enfermedades complejas presentan el mismo comportamiento genético que los caracteres cuantitativos como, la estatura, el peso, el color de ojos entre otros, que constituyen “rasgos continuos”. Los rasgos continuos se expresan en su fenotipo final por la interacción de los productos de diversos genes, sean enzimas o proteínas. Estas enzimas pueden participar en una ruta metabólica, o bien ser partícipes de procesos celulares que convergen en un solo fenotipo.

De esta manera una enfermedad compleja es el producto de “fallas menores” en los productos de diferentes genes que participan en una función relevante. Estas “fallas menores” constituyen cambios nucleotídicos en la secuencia del ADN que causan un cambio leve de la función biológica, de manera que cada uno por sí solo no provoca la enfermedad. Así muchas personas pueden tener uno o dos de estos cambios nucleotídicos y ser sanos, por lo tanto son cambios nucleotídicos de baja penetrancia (por ejemplo, menor a 25%). Además de los factores de riesgo en los genes existen factores no genéticos o medioambientales.

Los estudios de asociación alélica, tipo GWAS (Genome Wide Association Study) u otros, buscan la asociación estadística de un alelo (marcador genético conocido) con el alelo que da susceptibilidad al fenotipo en una población (desconocido). Para esto, se han realizado estudios de asociación en los cuales se determina la frecuencia de cambios de nucleótido simple (SNP) ya descritos y definidos por estudios anteriores (HapMap y 1000 Genomes) y que son comunes en diferentes poblaciones, en casos y controles. Si la frecuencia de un alelo es diferente en casos y controles y esta diferencia es estadísticamente significativa se dice que el alelo se asocia a la enfermedad. En general estos alelos de SNPs asociados a diversas enfermedades complejas son marcadores genéticos de una región del genoma donde podría existir un gen cuyos cambios nucleotídicos entregan susceptibilidad a la enfermedad. Hasta ahora, si bien se han encontrado cientos de alelos de SNPs asociados a diversas enfermedades complejas, no existen resultados concluyentes para la gran mayoría

•  El cáncer como enfermedad compleja

Si bien sabemos que los diferentes tipos de cáncer son causados por variantes presentes en los genes, sólo una pequeña proporción presenta un tipo de herencia mendeliana, con mutaciones en genes de alta penetrancia, como se dijo anteriormente. La gran mayoría de los casos de cáncer presentan una herencia compleja en la cual se involucran alteraciones de moderada o baja penetrancia en diversos genes. Otra característica es que diferentes personas afectadas de cáncer en la familia presentan diferentes tipos de tumores, es decir existe heterogeneidad clínica, De esta forma cuando se detecta cáncer en varios integrantes de una familia, se puede sospechar que existe un factor hereditario, es decir un gen con alguna variante en su secuencia de ADN, que está entregando susceptibilidad al cáncer. En estos casos también definimos que es un cáncer hereditario, con herencia compleja (no mendeliana). Así como la diabetes, algunas cardiopatías, la depresión, el asma, y otras enfermedades complejas son hereditarias, en cáncer se deben aplicar los mismos conceptos. Por esta razón la aseveración de que sólo “una pequeña proporción del cáncer” es hereditario es incorrecta, porque no sólo se debe considerar la herencia mendeliana sino también la herencia compleja.

Existen metodologías de estudio para definir si una enfermedad o un carácter fenotípico es causado por un componente hereditario y ese es el cálculo de la heredabilidad. La heredabilidad define en qué proporción un fenotipo tiene un componente heredable o sólo depende del medio-ambiente. Un tipo de estudios frecuentemente usado para calcular la heredabilidad son los estudios en gemelos y mellizos.

Variantes nucleotídicas en la secuencia de genes y su efecto en la función biológica. 

• Definición de polimorfismo, mutación y variante alélica

El término mutación para definir un cambio en la secuencia del ADN ha sido ampliamente utilizado hasta comienzos de los años 90. Al ir conociendo las primeras secuencias de ADN y comparar diferentes individuos se reveló que existe 1 cambio de nucleótido cada 1000 en el genoma. Esta alta variabilidad del genoma fue investigada y se determinó que eran cambios comunes en las poblaciones y que estaban presentes en más del 1% de los individuos, llamándolos polimorfismos. Hasta ahora no se ha determinado que estos polimorfismos sean no funcionales, ya que es probable que una proporción de ellos constituyan variantes genéticas de baja penetrancia y que entregan susceptibilidad a algunas enfermedades complejas. Estos cambios de nucleótido único han sido llamados SNP por Single Nucleotide Polymorphism y se ha demostrado que son bi-alélicos, es decir sólo presentan dos alelos en las poblaciones.

Cuando se encuentra un cambio nucleotídico que provoca un cambio de aminoácido no se puede saber si este cambio determina una alteración en la función biológica, sea éste leve o que anula la función. De esta manera hasta no realizar un estudio funcional en la proteína codificante este cambio permanece como variante alélica, si no está presente en más del 1% de la población.

Aquellos cambios nucleotídicos que generan una proteína trunca, y que no se encuentran en los últimos codones del gen son definidos como mutación ya que provocarían la eliminación de la función biológica. Es así como en el contexto de las enfermedades hereditarias una mutación ha sido definida como una alteración en la secuencia del gen que anula su función biológica. 

• Variantes alélicas modificadoras de riesgo

A medida que ha ido avanzando la investigación en patologías hereditarias ha llamado la atención la variabilidad en relación a la penetrancia de algunas mutaciones y/o genes en la aparición del cáncer. Retomando un ejemplo en cáncer de mama, una madre presenta el cáncer a los 30 años y su hija a los 50 años, ambas con mutación en BRCA1, podemos suponer como una de las causas de la diferencia en edad de diagnóstico sea la presencia de una variante alélica en un segundo gen (contexto genético). En este ámbito existen iniciativas a nivel mundial, y que reúnen varios laboratorios, que han estudiado a través de la secuenciación de muchos genes la presencia que variantes alélicas que podrían modificar el riesgo de aparición de un cáncer en pacientes que ya presentan una mutación conocida en la línea germinal. Hasta hoy existe un sin número de variantes modificadoras de riesgo para los diferentes tipos de cáncer muy difíciles de seguir y definir su efecto real.

CONCLUSIÓN

Los estudios genéticos tanto en cáncer hereditario como en otras patologías son complejos debido a la gran cantidad de información que es conocida constantemente a través de la investigación en genética, biología molecular y bioquímica de proteínas. Cada vez es más imprescindible contar con equipos multidisciplinarios básico-clínicos para dar una información veraz, al día y certera a los pacientes que solicitan estudios genéticos. De la misma forma el mejor conocimiento de las causas genéticas de las patologías y la correcta interpretación de éstas derivarán sin duda en un mejor manejo clínico y en terapias adecuadas para los pacientes. El establecer un consenso sobre el manejo y la entrega de información genética a los pacientes de la población chilena es de real importancia, ya que puede resultar diferente a las recomendaciones publicadas para otras poblaciones.

NOTA: Todas las actividades indicadas en cada uno de los momentos de la guía se deben desarrollar en el cuaderno de Biología, tomar fotografías y enviarlas al correo de la docente, Si no tienes acceso a la virtualidad deberás entregar la actividad en hojas de block debidamente marcadas en la portería de la institución en las fechas que se indiquen previamente.